胸膜间皮瘤是一种荒僻且高度恶性的肿瘤，发源于胸膜名义的间皮细胞，无为与石棉披露密切联系。现阶段针对胸膜间皮瘤的临床调养主要以姑息疗法为主。尽管免疫检讨点阻挠剂等免疫疗法能在一定程度上改善患者的生计情状，但全体疗效有限，患者的中位总生计期仅约为18个月，预后不睬念念。因此，亟需进一步探索和诞生新的计谋用于胸膜间皮瘤的调养。

比年来的辩论标明，胸膜间皮瘤的发病机制波及多种抑癌基因的失活突变。胸膜间皮瘤患者样本的全外显子测序成果娇傲，NF2、BAP1、CDKN2A/B和TP53等多种抑癌基因在患者中往往发生突变或缺失。此外，LATS2失活突变在间皮瘤患者中也较为常见[2]。NF2和LATS2诀别是Hippo抑癌信号通路中的艰苦询查卵白和激酶，这些基因的高频突变标明Hippo信号通路在胸膜间皮瘤的发生发展中推崇艰苦作用，教唆Hippo信号通路有后劲成为胸膜间皮瘤调养靶点。

近日，复旦大学生物医学辩论院/从属儿科病院余发星团队在Cell Press细胞出书社期刊Cell Reports Medicines上发表了题为“Gene therapy for diffuse pleural mesotheliomas in preclinical models by concurrent expression of NF2 and SuperHippo”的辩论论文。该辩论报说念了一种基于腺联系病毒（AAV）的胸膜间皮瘤基因调养新计谋，并通过小鼠胸膜间皮瘤的遗传肿瘤模子考据了该计谋的有用性。

Hippo信号通路无为被视为是一个“线性”激酶级联反映，即MST1/2激酶和MAP4Ks激酶通过作用于LATS1/2激酶来调控YAP/TAZ转录共激活因子。为潜入领路LATS1/2和YAP/TAZ怎么整合上游信号，余发星团队系统梳理了该信号通路的中枢分子网络，冷漠了HPO1和HPO2两个双信号模块架构，其中WWC和NF2诀别介导两个信号模块的活化，况兼基于WWC卵白的作用机制诞生了SuperHippo迷你基因分子用具。

NF2在胸膜间皮瘤中的失活突变频率高达40%，教唆HPO2信号在该疾病中具有潜在更当作用，这一不雅点已在前东说念主辩论中获取考据。本辩论通过间皮瘤细胞系和小鼠遗传模子探求了HPO1信号（WWC和SAV1）在间皮瘤中的功能，成果标明：当HPO1信号缺失后，间皮瘤细胞的体外增殖和体内成瘤智商显然增强；而当HPO1和HPO2信号同期缺失机，小鼠胸膜间皮显然增厚并呈现胸膜间皮瘤的特征。因此，HPO1信号相似参与胸膜间皮瘤的疾病程度，活化HPO1信号应该具有抗癌后劲。果然，在小鼠胸膜间皮瘤遗传模子中过抒发SuperHippo大略显耀阻挠肿瘤进展。

基于这些发现，辩论团队冷漠一种“双管皆下”的膜间皮瘤调养新计谋：一方面通过回补NF2收复HPO2的闲居功能，另一方面通过过抒发SuperHippo使HPO1超活化，同期普及HPO1和HPO2活性，最大程度地激活Hippo信号通路，从而充分推崇其抑癌功能。由于NF2和SuperHippo基因较小，大略被团结AAV病毒载体佩带并抒发，完满“一箭双鵰”的功效。辩论还标明，AAV6不错有用感染间皮细胞，团队最终制备了AAV6-SuperHippo-NF2病毒用于临床前辩论。在Nf2/Trp53小鼠胸膜间皮瘤模子中，该病毒显耀阻挠了肿瘤进展并蔓延了小鼠生计期，展现了显耀的抗癌后劲。

综上，该辩论通过胸膜间皮瘤的细胞系及小鼠模子考据了Hippo信号通路，相配是HPO1信号模块，在胸膜间皮瘤中的抑癌作用。此外，辩论还冷漠了一种全新的基因调养新有斟酌，并在小鼠遗传模子中考据了其可行性。这些发现为通过基因调养靶向Hippo信号通路调养胸膜间皮瘤提供了倡导性考据，并为后续的临床改变辩论奠定了基础。（着手：复旦大学）

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